Sulle origini di Acquapendente non esistono notizie certe. Si ipotizza che sull’ambito territoriale dove oggi sorge la città, sia stato inizialmente fondato un centro etrusco successivamente abitato dai romani e poi invaso e distrutto dalla furia dei Longobardi. Dalla reale analisi documentaria, si rintraccia, invece, una più probabile nascita (ma non è escluso che possa trattarsi di una rinascita) del nucleo urbano originato da un "vico" di nome Arisa, formatosi attorno la pieve di Santa Vittoria tra il IX e il X secolo, lungo la via Francigena, nata come collegamento tra Roma e i territori franchi dei carolingi di Francia e dei paesi germanici. L’ubicazione sull’importante strada medioevale fece sviluppare ben presto il piccolo borgo, che nel 964 ospitò l’imperatore Ottone I il quale risiedette in Acquapendente (questo nome compare per la prima volta nei documenti in tale occasione) spedendovi vari diplomi e siglandovi alcuni trattati di pace. Con la donazione, da parte di Matilde di Canossa, di tutti i suoi beni alla Chiesa, Acquapendente entra a far parte del Patrimonio di San Pietro ed è posta sotto la diocesi di Orvieto. Sono di questo periodo le prime guerre tra Orvieto ed Acquapendente che non voleva sottostarle; probabilmente perché la città aveva ormai raggiunto una certa importanza dovuta alla sua posizione strategica tra Marchesato di Toscana e Patrimonio di San Pietro. È lecito pensare che già in occasione di queste guerre Acquapendente fosse cinta da mura, ma non possiamo avere nessuna certezza sulla coincidenza perimetrale con gli attuali resti anche perché l’analisi diretta degli apparecchi murari che sono rimasti non autorizza a crederlo.

Alla fine del XIX secolo la città di Acquapendente è ancora contornata e delimitata dalle antiche mura urbane. Solo dopo il 1927 con l’apertura della nuova strada di circonvallazione, per cui la Cassia passerà a sud - ovest dell’abitato, si inizieranno a fabbricare alberghi e villini fuori le mura. La nuova circonvallazione si svilupperà con varie strutture alberghiere, grazie all’importanza dell’arteria, privilegiato asse di collegamento tra Firenze e Roma, sino all’apertura dell’Autostrada del Sole che farà regredire sempre più il flusso di traffico sulla Cassia.